向阳 生信人

AI不仅在世界杯上难倒了梅西，包括机器学习以及深度学习在内的人工智能（AI）逐渐开始在医学研究领域大展拳脚。在大数据时代，人工智能对于医疗决策、精准医疗有着与生俱来的优势，各种影像组学研究、基于大数据的算法，顶刊发表的医学AI研究层出不齐。于此同时，随着多学科之间合作交流，人工智能的门槛也在逐渐降低，许多医学研究者以及掌握更多医疗数据的临床医生也逐渐参与到医疗AI的研究中。而在患者间疗效差异极大的免疫治疗便自然而然成了医疗AI研究者的聚焦点，那么AI在免疫治疗疗效预测上的表现如何，目前主要的研究思路与方法有哪些呢？

AI可以利用多种医疗数据进行学习预测，包括但不限于临床信息、基因表达信息、CT、MRI、病理图像等等，这里小编主要介绍基于分子表达信息以及图片的AI学习。对于免疫治疗疗效的预测，又有直接预测免疫治疗疗效以及通过预测免疫治疗标志物来间接预测免疫治疗疗效

01利用人工智能直接预测免疫治疗疗效

影像组学

医疗AI常用的医疗影像数据包括CT、PET/CT以及MRI。基于人工智能的影像组学也被认为是一种生物标志物，最早被提出并最常用于非小细胞肺癌(NSCLC)。2019年发表于Annals of Oncology杂志（IF = 51.769）上的一篇研究便是使用上千例肺癌患者CT影像来预测免疫治疗疗效，准确率在80%以上。

使用人工智能进行预测肺癌免疫治疗疗效

PET/CT相较于普通CT还能表现出肿瘤的代谢状态，更受到影像组学研究者的青睐，同样是在Annals of Oncology这本杂志上，今年1月份还发表了一篇基于PET/CT的深度学习研究，预测黑色素瘤患者的免疫治疗疗效以及长程预后，同样取得了不错的效果。

基于MRI图像的免疫治疗疗效预测研究相对较少，小编认为这是胶质瘤等使用MRI进行评估的癌症对免疫治疗的使用相对较少的原因。下面这篇发表于Frontiers in Oncology上的研究仅仅使用了22例MRI头颈部肿瘤的数据，AUC在0.86。小编认为，如果能够扩大样本量，在2021年这项研究是可以冲击10分以上杂志的。

曾是王谢堂前燕，飞入寻常百姓家。随着医学科研工作者代码能力的提升以及影像组学流程成熟，很多临床医生都开始利用已有的影像数据进行研究。相较于高成本的细胞、动物实验，影像组学研究显然更适合临床医生。临床医生也可以与人工智能方面研究人员合作，开展相关研究。

但也正是由于影像组学的成熟，即便是与免疫治疗这样的热点结合在一起也需要很好的点子以及足够的样本才有望发表高分文章。目前灌水影像组学的文章也是越来越多，很有可能是会发展成下一个“纯生信”。

组织病理图像

不同于影像组学，病理组学可以说是方兴未艾，高分文章不断，国内研究也紧跟国际步伐在如火如荼进行着。相较于CT等影像资料，病理图像包含了更多人肉眼无法识别但是可以被深度学习捕捉到的细节信息。目前病理组学（计算病理学）多使用最低成本的H&E染色图像进行学习及预测。在免疫治疗方面，病理组学有着不俗的表现。

2021年发表于Clinical Cancer Research (IF=13.801)上的一篇研究使用121名患者的病理图像对免疫治疗疗效进行了预测，AUC在0.8以上。

计算病理方面的研究对于算法以及硬件的要求更高，因为病理图像大小约在200Mb到2Gb，远超一般深度学习所使用的图像，同时也需要扫描仪来进行图片扫描，得到数字化的病理图像，相较于影像组学更为费时费力。

通过预测相关指标间接预测免疫治疗疗效

PD-L1、TMB、MSI等指标与免疫治疗疗效关系密切，通过预测这几个指标的状态同样可以起到预测免疫治疗疗效的效果。同时，如果人工智能真的可以准确预测这些指标将节省许多人力物力成本，而且将减少人工误差，节约组织消耗。

2021年发表于Journal for Immunotherapy of Cancer (IF = 12.469) 的一项研究使用多中心的697例PET/CT数据，以PD-L1状态作为标签，进行深度学习模型训练，并在一个前瞻性队列中进行了模型验证，可以说工作做的十分充足。

MSI状态对于结直肠癌等癌症的免疫治疗具有关键的指导作用，但MSI状态的检测费用昂贵且对于组织大小有要求。在计算病理学，对于MSI的预测一直备受关注，包括Lancet Oncology (IF = 54.433)，Nature Medicine (IF = 87.241)，Gastroenterology (IF = 33.883)在内的多家顶刊都曾发表过相关研究，使用H&E染色病理图像预测MSI状态准确性也可以达到90%以上，有望将来独立作为免疫治疗预测指标。

02间接预测

除了预测已有指标，使用人工智能挖掘基因组、蛋白组等高通量数据也可以发现新的免疫治疗标志物，这可能具有更加深远的意义。发表于Cell Reports (IF = 9.995)的一项研究利用机器学习对泛癌基因表达数据（TCGA）进行了挖掘，开发了一种称为免疫表型评分的评分方案，并在两个独立的验证队列中进行验证，成功预测了免疫治疗疗效。

机器学习还可以利用高通量数据对患者进行分型，这也是目前生信研究的热点。发表于JECCR（IF = 12.658）的一项研究使用29个免疫基因signature进行无监督聚类对三阴性乳腺癌进行分型，并发现这种分型方式对于免疫治疗具有指导意义。类似这种的分型方式还有很多，对于个体差异极大的三阴性乳腺癌极为需要更进一步的分型方法来指导治疗，同时对于代码能力要求并不高，许多生信研究者目前都以此为研究方向。

03展望：希望与困境

小编认为人工智能有望处理越来越多的医疗数据，辅助医疗决策，达到真正的个体化医疗，这是人类医生无法做到的。不仅基于单一种类数据，人工智能还可以结合多模态数据进行预测，如结合影像、病理、基因表达信息来进行共同预测，这需要提供更加全方位的信息，对算法要求也更高。而医生难以从如此庞大的数据中找到关键信息，对患者下一步治疗做出最准确地决策。

但人工智能也有其劣势。首先，深度学习，尤其是基于图像的深度学习的过拟合效应很明显，也就是说在训练集中表现效果可能不错，但在外部验证集中效果很差，这是因为训练集与外部验证集之间的差异非常大。因此，研究者往往会对模型进行外部验证，大型研究还会使用多中心多个外部验证集进行验证；此外，深度学习虽然在很多任务上的表现优于机器学习，但是其可解释性更差，这也是其投入临床使用的重大难点之一，也是许多人工智能专家研究的重点。AI在免疫治疗疗效预测等医疗难题上都有着巨大潜力。临床医生掌握大量医疗数据，在人工智能研究者的帮助下可以开展医疗AI的相关研究，同时为患者带来更好的医疗决策。